中華人民共和國(guó)專利法第二十二條規(guī)定，授予專利權(quán)的發(fā)明和實(shí)用新型，應(yīng)當(dāng)具備新穎性，創(chuàng)造性和實(shí)用性。實(shí)用性，是指發(fā)明或者實(shí)用新型能夠制造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果；其中，“能夠創(chuàng)造或者使用”，指的是技術(shù)方案具備在產(chǎn)業(yè)中被制造或者使用的可能性。對(duì)此，專利審查指南中，給出了幾種不具備實(shí)用性的主要情形：

（1）技術(shù)方案的實(shí)施依賴隨機(jī)因素，無再現(xiàn)性。

（2）違背自然規(guī)律（如能量守恒定律），無實(shí)施的可能性。

（3）利用獨(dú)一無二的自然條件的產(chǎn)品。

（4）人體/動(dòng)物體的非治療目的的外科手術(shù)方法。

（5）測(cè)量人體/動(dòng)物體極限情況下生理參數(shù)的方法。

（6）明顯無益，脫離社會(huì)需要。

在實(shí)際的專利實(shí)質(zhì)審查中，因?yàn)椤皺?quán)利要求不具備專利法第22條第4款規(guī)定的實(shí)用性”問題（以下記作“實(shí)用性問題”）而下發(fā)的審查意見的情況具有一定的領(lǐng)域集中性，其中，藥物新雜質(zhì)及其制備方法、鑒定方法為主題的發(fā)明專利申請(qǐng)是下發(fā)實(shí)用性問題審查意見的“重災(zāi)區(qū)”之一。

相較創(chuàng)造性問題，專利的實(shí)用性問題很難通過修改權(quán)利要求的方式克服，一通駁回的可能性相對(duì)高，因此答復(fù)難度也相對(duì)較大。

不過，即便如此，實(shí)用性問題也是可以通過審查意見答復(fù)克服的！

接下來，筆者將結(jié)合具體案例，為大家提供一種藥物新雜質(zhì)及其制備方法主題的實(shí)用性問題答復(fù)方式。

申請(qǐng)?zhí)枺?02210450074X

發(fā)明名稱：一種醋甲唑胺雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用

發(fā)明內(nèi)容簡(jiǎn)介：

醋甲唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，臨床上主要應(yīng)用于治療青光眼及眼科手術(shù)中降低眼壓。在醋甲唑胺的合成、加工和儲(chǔ)存過程中，不可避免地會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，并可能在使用過程中產(chǎn)生潛在的毒性。本發(fā)明首次公開了醋甲唑胺中兩種未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)（式（I）化合物、式（II）化合物）及其制備、提純方法，純度高，可以作為對(duì)照品以監(jiān)控醋甲唑胺產(chǎn)品質(zhì)量。

在第一次審查意見通知書中，審查員給出了全部權(quán)利要求不具備實(shí)用性的結(jié)論性意見。

具體地，審查員提出下列三個(gè)問題。

1.本領(lǐng)域技術(shù)人員難以認(rèn)可式（I）所示雜質(zhì)能夠在醋甲唑胺的生產(chǎn)過程或貯藏過程中引入。

2.本申請(qǐng)說明書中記載了醋甲唑胺雜質(zhì)式（I）、式（II）化合物的毒性測(cè)試的LD50值，且雜質(zhì)的LD50相較于醋甲唑胺本品的LD50大，說明式（I）、式（II）化合物的LD50毒性低于本藥醋甲唑胺。對(duì)于本申請(qǐng)而言，申請(qǐng)人并未提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)上述雜質(zhì)在未超過鑒定限度含量范圍內(nèi)對(duì)醋甲唑胺的醫(yī)藥活性、毒副作用或不良反應(yīng)具有實(shí)質(zhì)影響。

3.對(duì)于本申請(qǐng)而言，申請(qǐng)人并未提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)上述雜質(zhì)在醋甲唑胺中超過鑒定限度，且藥典或相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)中也沒有關(guān)于上述雜質(zhì)的鑒定和含量控制要求。

綜上三點(diǎn)，審查員認(rèn)為，雜質(zhì)化合物本身及其制備、鑒定、在藥品質(zhì)量控制、檢測(cè)方法等相關(guān)的發(fā)明脫離了產(chǎn)業(yè)的實(shí)際需求，不能產(chǎn)生積極的效果，不具備實(shí)用性。

針對(duì)審查員提出的三點(diǎn)疑問，代理人在審查意見答復(fù)書中一一進(jìn)行回復(fù)。

1.關(guān)于審查員提及的式（I）化合物是否可能在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的問題，從理論和實(shí)際兩方面進(jìn)行意見陳述。

理論上：醋甲唑胺的合成流程中，存在產(chǎn)生芐胺的可能性[1]，而芐胺與中間體酰氯發(fā)生反應(yīng)完全可能生成式（I）化合物。

實(shí)際上：申請(qǐng)人在醋甲唑胺的藥品生成過程中，在醋甲唑胺原料藥中也發(fā)現(xiàn)了式（I）結(jié)構(gòu)的化合物。一方面，本申請(qǐng)?jiān)颊f明書中記載了醋甲唑胺藥品中檢測(cè)式（I）結(jié)構(gòu)化合物含量的內(nèi)容；另一方面，發(fā)明人對(duì)上述發(fā)現(xiàn)更加詳細(xì)地以學(xué)術(shù)論文的形式進(jìn)行了在后公開[2]。

綜上，“本申請(qǐng)權(quán)利要求1所述的式（I）、（II）所示的雜質(zhì)是在醋甲唑胺的生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程引入”是合理的。

2.關(guān)于審查員提及的本申請(qǐng)?jiān)颊f明書提供的式（I）、（II）雜質(zhì)化合物的毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能證明雜質(zhì)對(duì)醋甲唑胺的醫(yī)藥活性、毒副作用或不良反應(yīng)具有實(shí)質(zhì)影響這一問題：

在藥物毒理學(xué)中，小鼠經(jīng)口LD50測(cè)定的實(shí)驗(yàn)屬于急性毒性試驗(yàn)。而藥物毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容主要包括3個(gè)方面，一是對(duì)靶器官毒性作用機(jī)制的研究，包括對(duì)肝臟、腎臟、神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)及胃腸道的毒性作用；二是對(duì)毒性試驗(yàn)的研究，包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)等；三是對(duì)藥物特殊毒性試驗(yàn)的研究，包括生殖毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)、藥物依賴試驗(yàn)及毒性試驗(yàn)中的病理學(xué)檢查。而一般意義上的毒副作用包括上述三方面的所有內(nèi)容。雖然本專利中小鼠經(jīng)口LD50測(cè)試試驗(yàn)證明了式（I）、式（II）化合物的急性毒性數(shù)值低于醋甲唑胺本藥，但僅根據(jù)急性毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果推論長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)、局部毒性實(shí)驗(yàn)以及靶器官毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)等的結(jié)果顯然是不可能的。另外，申請(qǐng)人在后公開的論文[2]中指出，在醋甲唑胺的合成過程中，式（I）、式（II）化合物雜質(zhì)的含量分別為0-0.21%、0-0.31%，遠(yuǎn)高于ICHQ3A規(guī)定的0.10%的鑒定限，該規(guī)定設(shè)置的目的也是為了避免潛在的慢性毒性、局部毒性、特殊毒性、對(duì)靶器官的毒性的產(chǎn)生。（這一部分已經(jīng)涉及到ICH相關(guān)規(guī)定）

3.關(guān)于審查員提到的本申請(qǐng)未提供醋甲唑胺中超過鑒定限度的信息，且藥典或相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)中也沒有關(guān)于上述雜質(zhì)的鑒定和含量控制要求。

此處引入ICH相關(guān)規(guī)定進(jìn)行答復(fù)，具體如下：

對(duì)于本申請(qǐng)所述的醋甲唑胺藥品，早在1959年即在美國(guó)獲批上市，是一款應(yīng)用六十余年的老藥。中國(guó)于2017年6月加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議,英文全稱為International Conference on Harmonization），強(qiáng)制要求中國(guó)藥品質(zhì)量與國(guó)際接軌。無論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外現(xiàn)行醋甲唑胺雜質(zhì)的相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)嚴(yán)重滯后于當(dāng)代藥品研究和應(yīng)用的平均水平，也嚴(yán)重滯后于國(guó)際相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)制定與管理水平。尤其是在中國(guó)加入ICH后，大量老藥的藥物標(biāo)準(zhǔn)亟需進(jìn)一步完善。

2020年7月21日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局轉(zhuǎn)化實(shí)施了Q3A（R2）指導(dǎo)原則。根據(jù)此指導(dǎo)原則，雜質(zhì)限度的要求具體如下：

申請(qǐng)人在后公開的論文[2]中指出：弈柯萊（臺(tái)州）藥業(yè)有限公司（原名為臺(tái)州保靈藥業(yè)有限公司）生產(chǎn)的“國(guó)藥準(zhǔn)字H20000034”醋甲唑胺原料藥11批次樣品進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在醋甲唑胺的合成過程中，式（I）、式（II）化合物雜質(zhì)的含量分別為0-0.21%、0-0.31%，遠(yuǎn)高于ICHQ3A規(guī)定的0.10%的鑒定限。可見式（I）和式（II）化合物含量均已經(jīng)達(dá)到鑒定限度（0.10%），雜質(zhì)式（I）和式（II）化合物對(duì)醋甲唑胺質(zhì)量控制具有實(shí)質(zhì)性影響。

另外，目前申請(qǐng)人正在推動(dòng)國(guó)內(nèi)醋甲唑胺藥品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的更新，并提供了相關(guān)證明材料草案。申請(qǐng)人為了更好地保護(hù)自身權(quán)益，提前于該標(biāo)準(zhǔn)公布之前提交涉及化合物（I）和化合物（II）的發(fā)明專利申請(qǐng)是可以理解的。

因此，本發(fā)明完全符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的最新實(shí)際需求，積極效果明顯，具有實(shí)用性。

通過上述審查意見答復(fù)，成功克服了審查意見中提出的“實(shí)用性問題”，最終該專利申請(qǐng)成功授權(quán)。

上述案例對(duì)我們?cè)谧珜懞痛饛?fù)涉及雜質(zhì)、特別是涉及老藥中新確定的雜質(zhì)有關(guān)主題的專利時(shí)有什么啟示呢？

第一，技術(shù)發(fā)展的客觀規(guī)律往往是螺旋式上升而非一蹴而就。就新構(gòu)雜質(zhì)化合物這一領(lǐng)域而言，隨著相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的不斷完善發(fā)展，對(duì)其工業(yè)實(shí)用性的判定亦不是一成不變的。相關(guān)領(lǐng)域的申請(qǐng)人應(yīng)該及時(shí)關(guān)注行業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定的變化與更新，盡可能地豐富申請(qǐng)文本中可以證明工業(yè)實(shí)用性的內(nèi)容。

第二，申請(qǐng)文本若因種種原因，未能公開工業(yè)實(shí)用性相關(guān)內(nèi)容，通過在后公開（如通過在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文等方式）對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行披露也是一種可以考慮的補(bǔ)救方法。

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