根據(jù)審查指南的規(guī)定，如果一項申請在一個權(quán)利要求中限定多個可并列的可選擇要素，則構(gòu)成“馬庫什”權(quán)利要求。馬庫什權(quán)利要求是以通式化合物表示一類具有共同主體結(jié)構(gòu)、不同取代基的性能或作用相同的化合物。

由于馬庫什權(quán)利要求中包含多個可選擇要素，一旦獲得授權(quán)，將獲得較為寬泛、有時甚至超出其對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻的保護范圍。這正因為這一點，使得馬庫什權(quán)利要求的支持性、創(chuàng)造性等問題在無效階段甚至是司法審判階段面臨較大的挑戰(zhàn)。

本文借助近期公布的2021年十大無效復(fù)審案例中的“被取代的多環(huán)性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥”案，從馬庫什權(quán)利要求能否得到說明書支持的角度進行分析探討，以期為馬庫什權(quán)利要求的撰寫提供一些參考。

專利201180056716.8的授權(quán)文本中權(quán)利要求1中保護式(I)所示的化合物、或其制藥上可接受的鹽：

上式(I)中， B1為NR7a，以及B2為CR5aR6a，

R5a為氫，R6a為氫，以及低級烷基是碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀的烷基；低級亞烷基是2價的碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀的烷基；

R3a和R6a可與相鄰的原子一起形成5～7元的雜環(huán)，

雜環(huán)為在環(huán)內(nèi)具有1個以上從O、S和N中任意選擇的相同或不同雜原子的5～6元的芳香族雜環(huán)、4～8元的非芳香族雜環(huán)。

另外，對PR及R7a的可選變量限定了較大的范圍，同時對這些可選要素限定了進一步的二次及三級取代范圍。

請求人認為在R3a和R6a不成環(huán)（以下簡稱二環(huán)化合物）和成環(huán)（以下簡稱三環(huán)化合物）時，二者在主體環(huán)結(jié)構(gòu)上存在明顯差異，基于此，提出權(quán)利要求1-9得不到說明書的支持的無效理由，理由主要如下：

（1）權(quán)利要求1定義的“三環(huán)化合物”中涵蓋了大量結(jié)構(gòu)差異巨大的化合物，說明書僅制備得到部分雜環(huán)類型，無法確信能夠通過說明書給出的方法制備獲得權(quán)利要求1要求保護的所有三環(huán)化合物。

（2）根據(jù)證明2及專利權(quán)的自認，可以判斷本發(fā)明屬于構(gòu)效關(guān)系密切、可預(yù)測性低的領(lǐng)域，但本發(fā)明說明書中僅記載其中一個化合物的效果數(shù)據(jù)（參考例682），且證據(jù)1表明該效果數(shù)據(jù)有誤。說明書中沒有給出足以證明權(quán)利要求1的“三環(huán)化合物”均能實現(xiàn)預(yù)期效果的效果實施例。

（3）說明書記載的前藥化合物實施例1-241中，所有具體前藥化合物均為“二環(huán)化合物”，也即，說明書未公開任何“三環(huán)”化合物前藥的實施例，基于前藥化合物的制備以及前藥化合物到達作用部位之后是否可以釋放原藥均與原藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，本領(lǐng)域技術(shù)人員難以確信權(quán)利要求1限定的三環(huán)化合物前藥均能發(fā)揮藥理作用。

合議組認定上述無效理由不成立，理由如下：

1、對于“三環(huán)化合物”的制備，本專利說明書提供了這種三環(huán)化合物的一般性合成步驟示例（說明書第1281段），并提供了6個落在權(quán)利要求1保護范圍內(nèi)的母體化合物的合成例，還提供了結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)。這6個化合物屬于不同類型的雜環(huán)?；诒緦＠f明書中公開的這些內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠設(shè)計出三環(huán)化合物的合理制備方案，并進行結(jié)構(gòu)確認。

2、針對前藥的效果數(shù)據(jù)，本專利說明書首先記載了775個參考例化合物的制備和確認，并針對392個化合物在試驗例1和6的體外實驗中測定其帽依賴性核酸內(nèi)切酶（CEN）抑制活性和CPE抑制效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確認，上述體外實驗中，測定了母體化合物的IC50／EC50值，即能夠反映前藥化合物的藥理活性，而無需測定前藥化合物本身；事實上，在體外實驗中直接以前藥化合物為試驗對象也是沒有實際意義的，因為缺乏生物體的轉(zhuǎn)化。

3、關(guān)于構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過對這些參考例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性進行總體分析，進而概括出其構(gòu)效關(guān)系，即權(quán)利要求1中的通式所表示的二環(huán)結(jié)構(gòu)是基本核結(jié)構(gòu)，是所述化合物具有帽依賴性內(nèi)切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基的變化基本不會對該活性是否存在產(chǎn)生影響。

4、關(guān)于前藥化合物能否轉(zhuǎn)化為母體化合物起效問題，首先，基于說明書的記載，前藥化合物與母體化合物的結(jié)構(gòu)差別僅在于-PR基團和-OH，式I中的“PR”基團是通過在生物體內(nèi)的生理條件下由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內(nèi)細菌等引起的分解反應(yīng)、而轉(zhuǎn)換為式(II)中的-OH基，進而以母體化合物形式在體內(nèi)發(fā)揮藥理活性。這從請求人提供的公知常識性證據(jù)10和11以及試驗例8的記載也可以得到驗證。

基于上述理由，請求人主張的本專利權(quán)利要求1-9得不到說明書支持的理由不能成立。

從前述案例可以看出，馬庫什權(quán)利要求能否得到說明書的支持，一方面需要考慮說明書的整體內(nèi)容，尤其是實施例的效果數(shù)據(jù)的記載，還要結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的認知水平，考慮要求保護的技術(shù)方案能否解決發(fā)明要解決的技術(shù)問題并達到相應(yīng)的技術(shù)效果。

通過上述案例分析可以看出，對于馬庫什權(quán)利要求撰寫時應(yīng)得到說明書支持這一角度出發(fā)，思考此類專利在撰寫說明書時需要注意以下幾個方面：

1、應(yīng)盡量記載通式中各變量的可選范圍、定義，優(yōu)選情形等。

2、通式化合物中存在的構(gòu)效關(guān)系，包括結(jié)構(gòu)共性部分/可選要素與藥物活性數(shù)據(jù)之間的對應(yīng)關(guān)系，可根據(jù)具體情況對含有不同共性部分或基本相同活性數(shù)據(jù)的化合物進行分組、分梯度的概括、討論；

3、應(yīng)盡量結(jié)合制備實施例的具體化合物給出主要關(guān)于制備方法、表征方法、及效果數(shù)據(jù)的一般性說明。如上案例中關(guān)于三環(huán)化合物的制備，雖然說明書中沒有公開權(quán)利要求1覆蓋的制備實施例，但根據(jù)說明書的一般性記載，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)認知水平可以設(shè)計并合成出這些化合物。

4、對于制備實施例及效果數(shù)據(jù)，應(yīng)根據(jù)通式化合物的可選要素進一步分組情況提供代表性制備實施例以及效果數(shù)據(jù)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠依據(jù)該代表性化合物的制備/效果的記載，能夠合理預(yù)期與其結(jié)構(gòu)相似的其他化合物也能實現(xiàn)相同或基本相當?shù)募夹g(shù)效果，解決該申請聲稱的技術(shù)問題。

5、可以考慮在說明書中記載表格化合物的制備例，能在一定程度上對權(quán)利要求起到支持作用。題述專利在實施例667-775中記載了大量的制備例，僅提供了MS數(shù)據(jù)，而在合議組的認定中也將這些表格制備例計入了制備例統(tǒng)計數(shù)據(jù)中。

6、對于權(quán)利要求書應(yīng)基于說明書記載的化合物合理上位，不建議寫入無法得到說明書支持的結(jié)構(gòu)，或者至少應(yīng)在從屬權(quán)利要求中去掉。另外，應(yīng)根據(jù)具體化合物的共性結(jié)構(gòu)/可選要素在權(quán)利要求中分梯度進行保護。