本案專利涉及一種新型口服抗凝藥物“利伐沙班”，原研藥由拜耳與強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)。2019年，南京正大天晴成為國內(nèi)首個(gè)拿到“利伐沙班片”仿制藥上市資格的廠家。利伐沙班原研化合物專利已于2020年底到期，但拜耳對(duì)原料藥銷售和許諾銷售行為的大力維權(quán)舉措仍在進(jìn)行，涉案專利的有效性仍是爭議焦點(diǎn)。

【案件信息】

案件編號(hào)：第4W109873號(hào)

決定日：2020年08月26日

發(fā)明創(chuàng)造名稱：取代的噁唑烷酮和其在血液凝固領(lǐng)域中的應(yīng)用

無效宣告請(qǐng)求人：南京正大天晴制藥有限公司

專利權(quán)人：拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司

專利號(hào)：ZL00818966.8

【基本案情】

2019年12月13日，無效宣告請(qǐng)求人南京正大天晴制藥有限公司針對(duì)本專利提出無效宣告請(qǐng)求，無效理由涉及專利法第26條第3、4款，專利法第22條第3款，2020年08月21日，合議組對(duì)本專利做出無效宣告請(qǐng)求審查決定，在專利權(quán)人提交的修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持專利權(quán)有效。

專利權(quán)人在無效階段修改的權(quán)利要求1的內(nèi)容如下：

1. 具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或水合物，

本案焦點(diǎn)問題

（1）本案是否享有優(yōu)先權(quán)。

（2）修改后的權(quán)利要求1是否具有創(chuàng)造性。

請(qǐng)求人觀點(diǎn)

（1）關(guān)于優(yōu)先權(quán)：權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物在本專利的優(yōu)先權(quán)文本證據(jù)2中并未記載，而且，根據(jù)證據(jù)2的記載內(nèi)容也不能直接地、毫無疑義地確定，因此本專利權(quán)利要求1-9不能享有優(yōu)先權(quán)。

（2）關(guān)于創(chuàng)造性：證據(jù)3公開了一種芐脒衍生物，并且在第3頁第1段公開了具有Xa的抑制特性，實(shí)施例9提到了多個(gè)具體化合物第57頁倒數(shù)第2段公開了具體制備了5-{5-[4-氯苯甲?；装被┘谆鵠2-氧代噁唑烷-3-基｝芐脒，（稱為化合物A）。

化合物A

將權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)3公開的化合物對(duì)比，區(qū)別在于：（1）權(quán)利要求1中噁唑烷酮右側(cè)為5-氯噻吩-2-基，而化合物A為4-氯苯基；（2）權(quán)利要求1中酰胺基氮原子上為氫，而化合物A為甲基；（3）權(quán)利要求1中亞苯基對(duì)位上為3-氧代嗎啉-4基，化合物A為甲脒基；（4）權(quán)利要求1中噁唑烷酮環(huán)是S異構(gòu)體，化合物A未公開構(gòu)型。

基于上述關(guān)于說明書充分公開的評(píng)述可見，本專利提供了一種具有好的Xa抑制活性的能口服的化合物，具體而言，抑制活性IC50為0.7nM，證據(jù)3中公開了芐脒衍生物均具有Xa的抑制特性，但是沒有公開任何效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)?；诖耍旧暾?qǐng)實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種具有好的Xa抑制活性的化合物。

證據(jù)3的實(shí)施例9化合物與本專利的化合物結(jié)構(gòu)接近，存在上述四個(gè)區(qū)別，對(duì)于區(qū)別（1），證據(jù)3教導(dǎo)了R4可以是被氯取代的2-噻吩基，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過有限次的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，確定2-噻吩基上氯的合適位置，證據(jù)5也給出了Xa抑制劑的一端可以是5-氯噻吩-2-基的教導(dǎo)；對(duì)于區(qū)別（3），證據(jù)4或證據(jù)7公開了Xa因子中S1口袋是一個(gè)狹窄的裂縫，S4口袋是末端開口的盒子，并綜述了研發(fā)人員對(duì)Xa抑制劑的設(shè)計(jì)進(jìn)展，要用堿性低于瞇基的其他基團(tuán)替代瞇基，以改善化合物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性能，這些化合物都含有分別與Xa因子S1和S4結(jié)合的兩端和連接這兩端的中間部分，本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇S1、S4結(jié)合端進(jìn)行改造和替換，并且證據(jù)5教導(dǎo)了Xa抑制劑的兩端可以替換為嗎啉代苯基，證據(jù)4、6、8-13均證明了本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)使S4結(jié)合端成為非平面的空間擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，比如在嗎琳環(huán)與亞苯基相連的N的部位上進(jìn)行取代以形成空間位阻，使嗎琳環(huán)與亞苯基這兩個(gè)環(huán)不處于一個(gè)平面從而得到本專利的化合物。

專利人主張

（1）關(guān)于優(yōu)先權(quán)：本專利的發(fā)明構(gòu)思在優(yōu)先權(quán)文本中已經(jīng)公開，化合物沒有公開，但是優(yōu)先權(quán)應(yīng)該從發(fā)明構(gòu)思來看，即使不考慮優(yōu)先權(quán)專利權(quán)也是有效的。

合議組觀點(diǎn)

（1）優(yōu)先權(quán)：本專利的優(yōu)先權(quán)文本證據(jù)2中記載了通式（I）的化合物以及多個(gè)具體的實(shí)施例，但是并未記載本專利要求保護(hù)的實(shí)施例44的具體化合物，對(duì)于馬庫什化合物而言，其變量是多樣的，不是簡單的組合便能得到有限個(gè)具體化合物，因此，本專利要求保護(hù)的具體化合物并未在優(yōu)先權(quán)文件中記載，也不能從優(yōu)先權(quán)文件的記載中直接地、毫無疑義地確定該唯一的具體的化合物。因此，本專利不享受優(yōu)先權(quán)。

基于此，在無效請(qǐng)求的理由中，涉及到的證據(jù)5、7、13能夠作為現(xiàn)有技術(shù)使用評(píng)價(jià)本專利的創(chuàng)造性。

（2）關(guān)于創(chuàng)造性：

證據(jù)3發(fā)明名稱為一種芐脒衍生物，其中所有實(shí)施例均為制備實(shí)施例，所涉及的化合物均具有芐脒基或者甲脒基，可見，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀證據(jù)3后，得到的信息是芐脒衍生物是一種Xa因子抑制劑，作為結(jié)構(gòu)改進(jìn)的起點(diǎn)，面對(duì)證據(jù)3本領(lǐng)域技術(shù)人員的在保留對(duì)Xa抑制活性有決定作用的芐脒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，進(jìn)行基團(tuán)的改進(jìn)，換言之，請(qǐng)求人選擇的發(fā)明起點(diǎn)是一種芐脒衍生物，并非本專利中非脒結(jié)構(gòu)出發(fā)，即本專利是對(duì)主結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，也就是說本專利的化合物基于上述四點(diǎn)區(qū)別，與化合物A并不具有類似的主結(jié)構(gòu)。在面對(duì)證據(jù)3時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)識(shí)是保持芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)對(duì)于其他位置進(jìn)行改進(jìn)從而獲得對(duì)于Xa抑制活性的改進(jìn)，并不能給出保留亞苯基噁唑烷基氨結(jié)構(gòu)，而將芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)替換。

其次，證據(jù)3-13中均沒有給出區(qū)別（1）氧代嗎啉基-4基替代證據(jù)3中化合物A甲脒基的技術(shù)啟示，請(qǐng)求人主張使用證據(jù)4和證據(jù)7結(jié)合證據(jù)5等公開了該結(jié)構(gòu)從而公開了區(qū)別（1），并且主張證據(jù)4和證據(jù)7公開了芐脒化合物與Xa因子相互作用中，芐脒與Xa因子的S1口袋結(jié)合，證據(jù)6、8、9-13佐證了該結(jié)合方式。然而，化學(xué)是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)，對(duì)于化合物的改進(jìn)，首先尋找需要改進(jìn)的位點(diǎn)是改進(jìn)的第一步，繼而在本領(lǐng)域中根據(jù)基團(tuán)的性能或者其他結(jié)構(gòu)對(duì)于性質(zhì)的啟示，對(duì)基團(tuán)進(jìn)行選擇，并不是在現(xiàn)有技術(shù)中不同結(jié)構(gòu)主體化合物中單獨(dú)的基團(tuán)簡單的拼湊?；谏鲜龇治觯P(guān)于對(duì)于化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)的位點(diǎn)，證據(jù)3并未給出選擇所有制備的化合物中均具有的芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)替換的技術(shù)教導(dǎo)。

再次，證據(jù)4-9中均公開了芐脒化合物作為Xa抑制劑，換言之，根據(jù)上述證據(jù)的整體教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對(duì)證據(jù)3的芐脒化合物時(shí)，知曉芐脒、甲脒是實(shí)現(xiàn)Xa抑制活性必要結(jié)構(gòu)，因而，更加有動(dòng)機(jī)在保持該結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，對(duì)其他基團(tuán)進(jìn)行替換研究。

基于以上分析，本專利的化合物與證據(jù)3的實(shí)施例9化合物結(jié)構(gòu)差異較大，并且相關(guān)證據(jù)均表明面對(duì)證據(jù)3的芐脒抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇改進(jìn)的位點(diǎn)并不是使用其他基團(tuán)對(duì)芐脒替換，而是在保持該結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)其他結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，公知常識(shí)性證據(jù)也沒有在公開與本專利具有相同骨架的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)的技術(shù)啟示，從而獲得具有好的口服的Xa抑制劑的技術(shù)方案。

在證據(jù)3的基礎(chǔ)上，得到本專利權(quán)利要求1的技術(shù)方案并非顯而易見的，因此，請(qǐng)求人主張的證據(jù)3作為最接近現(xiàn)有技術(shù)從而得到權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的無效理由不成立。

【啟示】

1、關(guān)于優(yōu)先權(quán)的判斷，如果在先申請(qǐng)記載了包含具體化合物的通式化合物，但沒有公開具體的化合物，這種情況下，在后申請(qǐng)的具體化合物不能享受優(yōu)先權(quán)。這對(duì)于其他領(lǐng)域的優(yōu)先權(quán)的判定也是適用的，即在先申請(qǐng)僅記載上位概念的基礎(chǔ)上，在后申請(qǐng)的下位概念不能享有優(yōu)先權(quán)。

2、在化合物的創(chuàng)造性的判斷中，化合物發(fā)明的起點(diǎn)對(duì)于化合物的判斷至關(guān)重要。對(duì)于化合物的改進(jìn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常是在保持起點(diǎn)化合物主結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上，對(duì)其他基團(tuán)進(jìn)行改進(jìn)，而一般不會(huì)針對(duì)主結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)。因此，當(dāng)化合物主結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)不具有類似性時(shí)，通?？梢哉J(rèn)為其具有創(chuàng)造性。