歷時四年、四次無效，湖南華納藥廠（下稱華藥）在左旋奧硝唑的專利戰(zhàn)爭中敗下陣來。

消旋奧硝唑由羅氏制藥開發(fā)，1980年瑞士上市，距今已40多年。用于厭氧菌感染的術前預防和術后治療以及腸道和肝臟嚴重的阿米巴病，其僅有1個手性中心，包含左旋體和右旋體。

湖南華納藥廠于2021年在上交所科創(chuàng)板上市，左奧硝唑片為其唯一的一款創(chuàng)新藥，國內(nèi)有左旋體的公司僅有華藥和圣和。

專利戰(zhàn)在所難免。

本次專利戰(zhàn)爭中，專利權人為南京圣和藥業(yè)（下稱圣和），無效請求人為華藥（以合作方杭州華美名義提出）。

最終的結果是，華藥則面臨高達3千萬的侵權賠償、以及停止生產(chǎn)銷售和退出市場等后果。

其中，第38076號無效審查決定書為4次無效中的最重要決定，其決定性作用遠超其他3次。本決定書中，圣和藥業(yè)以“維持專利權有效”的審查決定全面勝出。

筆者對本次無效過程進行了梳理，發(fā)現(xiàn)了一些端倪：

雖然杭州華美提出了多個無效理由，但在可以決定成敗的真正的關鍵點上，采用的證據(jù)軟弱無力，是其無功而返的決定性原因。

那么，關鍵的點是什么呢？

因為奧硝唑的消旋體已經(jīng)上市數(shù)十年，而涉及專利的核心創(chuàng)新點為：

在中樞神經(jīng)毒性方面，奧硝唑的左旋體—小于—已經(jīng)上市的奧硝唑消旋體。

因此，如果能夠有證據(jù)證明，左旋體的神經(jīng)毒性—大于，或相當于—消旋體。

則此專利必然被無效成功。

而杭州華美在試圖攻擊這個點時，提供的證明軟弱無力，導致無功而返。

杭州華美從如下2個方面，試圖攻擊左旋體的中樞神經(jīng)毒性：

1. LD50的急性毒性實驗

2. 消旋奧硝唑導致狗神經(jīng)中毒癥狀的實驗數(shù)據(jù)。

證據(jù)則為同一篇文獻：

奧硝唑的藥理作用及臨床應用”,田懷平等，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2002年，第2卷第5期，第303-304頁。

我們分別仔細分析：

1、LD50的急性毒性實驗

LD50是表示毒性大小的指標，大概是致使一群動物50%死亡的最小使用量，其數(shù)值大小與急性毒性的大小成反比，可簡單理解為數(shù)值越小毒性越大，反之數(shù)值越大毒性越小

請求人認為，小鼠的急性毒性實驗中，根據(jù)證據(jù)1中與本專利記載的LD50數(shù)據(jù)對比，可以認為左旋體的毒性高，消旋體的毒性低。具體為：

以灌胃為例，服用左旋體1069mg/kg就導致小鼠50%死亡，而消旋體服用量得1420mg/kg才可以達到同樣的效果。

因為1069<1420，所以毒性大小為：左旋體>消旋體。

而國知局認為：

A.對于急性毒性實驗，LD50的數(shù)值對比，其前提必須是在同樣的實驗條件下進行。

而證據(jù)1文獻與本發(fā)明的毒性實驗，環(huán)境因素、操作因素、動物狀況等因素并不相同, 不能簡單比較二者LD50的絕對數(shù)值。

B.而本專利說明書中中，急性毒理試驗是在相同的條件下，分別進行了左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑毒性實驗，具有說明力。

因此通過比較所得的LD50值能夠得出，左旋奧硝唑的毒性小于消旋奧硝唑。

筆者分析：

LD50急性毒性實驗中，即使采用的小鼠體重不同，也往往會導致獲得的數(shù)值有區(qū)別。

因此，比較不同物質(zhì)的急性毒性，必須在同樣的實驗條件下進行，這是毒理學實驗中的常規(guī)知識。

而請求人粗暴的將文獻中的LD50絕對數(shù)值與本專利進行對比，完全忽略了實驗條件，其結論顯然蒼白無力。

2、消旋奧硝唑導致狗神經(jīng)中毒癥狀的實驗數(shù)據(jù)

請求人認為：

證據(jù)1中，消旋奧硝唑導致狗神經(jīng)中毒癥狀的劑量為250mg/(kg*d)。

將狗的劑量換算成小鼠可知，消旋奧硝唑會導致小鼠的神經(jīng)毒性的劑量為1200mg/(kg*d)。

而本專利試驗中，在40、80及160 mg/kg下左旋奧硝唑對中樞神經(jīng)有一定的影響。

可見：

左旋奧硝唑的神經(jīng)毒性—大于—消旋奧硝唑。

因此：

本專利在毒理方面并未產(chǎn)生預料不到的效果

具體數(shù)據(jù)對比如下：

即，小鼠服用左旋體僅僅40mg/kg的劑量，就導致小鼠的神經(jīng)中毒。服用量遠小于證據(jù)1中消旋體的服用量。所以：

神經(jīng)毒性：左旋體 > 消旋體

國知局同樣表示了反對：

A、不同種類的動物，對藥物的敏感性不同

由于物種之間存在差異，對于不同的藥物來說，動物之間的敏感性可能存在差異。不能簡單的將狗與小鼠的劑量進行換算。

筆者認同此觀點

比如，β-萘胺能導致狗和人患膀胱癌，但對大鼠、兔和豚鼠則沒有此風險。

導致畸形胎兒災難的“反應?！鄙忱劝罚鋵游镌囼灣Ｓ脛游镄∈蟮闹禄暂^弱，但對包括人類在內(nèi)的靈長類動物卻很強。也基于此，新藥篩選通常需要采用多個不同物種的動物來進行毒理實驗。

B、試驗數(shù)據(jù)不能簡單對比

• 對于中樞神經(jīng)毒性試驗，請求人將狗的給藥劑量換算成小鼠的劑量，并與本專利的試驗進行比較。證據(jù)1中的毒性試驗與本專利的中樞毒性試驗并不處于相同的條件，因此無法將試驗數(shù)據(jù)直接進行對比。

• 對于中樞毒性模型來說，也存在適用于不同狀況的動物模型。

本專利中，在進行與中樞神經(jīng)相關的試驗時，在同一試驗中采用相同的實驗條件，通過比較試驗結果能夠得出：

左旋奧硝唑的中樞毒性<消旋奧硝唑。

因此：

請求人的意見不具備說服力

縱觀整個的無效決定書中，杭州華美的所有證據(jù)和理由，最為關鍵的失敗原因就在于上述的證據(jù)與理由的乏力，導致了無效進攻潰敗。

假設杭州華美再次發(fā)起專利無效，可以嘗試通過司法鑒定機構，在同樣的實驗條件下進行兩者的毒性實驗，來獲取更為有力的證據(jù)。

如果實驗結果不理想，確實支持本專利的創(chuàng)造性?？紤]到南京圣和藥業(yè)獲得了左旋體的1類新藥上市批準，同時獲得了國知局頒發(fā)的中國專利獎。筆者認為，成功無效此專利的可能性很小。

更多交流，歡迎關注公眾號

加好友進群邀請

獲取課程、直播、學習資料