2023年5月23日，上交所決定終止對(duì)北京華昊中天生物醫(yī)藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱“華昊中天”）首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市的審核。

華昊中天是由唐莉博士、邱榮國(guó)博士于2002年創(chuàng)立的創(chuàng)新藥企業(yè)，曾于大連理工大學(xué)兼任教授。

大多數(shù)按照“標(biāo)準(zhǔn)五”申報(bào)科創(chuàng)板的醫(yī)藥公司，其新藥僅處于臨床階段。

但是華昊中天已經(jīng)有了一款創(chuàng)新藥獲批上市銷售。2021年3月，其1類新藥優(yōu)替德隆注射液，被正式批準(zhǔn)在中國(guó)市場(chǎng)上市銷售。

優(yōu)替德隆的是一款通過(guò)基因工程改造的埃博霉素（epothilones）衍生物，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌。

華昊中天采用了第五套上市標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)科創(chuàng)板上市，即：

《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則（2020 年修訂）》第二十二條第二款第（五）項(xiàng)：“預(yù)計(jì)市值不低于人民幣 40 億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國(guó)家有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)，市場(chǎng)空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開(kāi)展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)并滿足相應(yīng)條件。”

在收到證監(jiān)會(huì)第二輪問(wèn)詢函并提交回復(fù)后，華中昊天撤回了上市申請(qǐng)，原因不得而知。但從問(wèn)詢函中關(guān)于專利問(wèn)題的回復(fù)，可窺其不足之處。

證監(jiān)會(huì)第一、二輪的問(wèn)詢函，專利問(wèn)題均占用了相當(dāng)篇幅。在第二輪中的追問(wèn)更加具有深度和具體，然而回復(fù)函中的部分解釋蒼白無(wú)力，無(wú)法自圓其說(shuō)，暴露了在新藥研發(fā)過(guò)程中專利布局策略的不足。

▼ 證監(jiān)會(huì)問(wèn)

請(qǐng)發(fā)行人說(shuō)明，化合物結(jié)構(gòu)專利在小分子藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系中的重要程度。

公司是否在境外主要目標(biāo)市場(chǎng)申請(qǐng)化合物結(jié)構(gòu)專利，若是，說(shuō)明未獲得授權(quán)的原因，若否，未申請(qǐng)的原因及合理性。

▼ 發(fā)行人

發(fā)行人的技術(shù)特點(diǎn)是基于合成生物學(xué)，對(duì)生物合成基因簇進(jìn)行定向改造或排列組合得到工程菌，再通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生新型次級(jí)代謝產(chǎn)物，并能夠通過(guò)修飾優(yōu)化獲得具備特殊功能的目標(biāo)化合物。利用合成生物學(xué)構(gòu)建工程菌是制備化合物的前置步驟。

基于獨(dú)特的技術(shù)路徑，優(yōu)替德隆與其他通過(guò)多步驟化學(xué)合成制備的小分子化學(xué)藥物不同的是，發(fā)行人可以通過(guò)改造工程菌及工程菌外的修飾優(yōu)化得到多種化合物，工程菌專利在發(fā)行人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系中發(fā)揮著核心作用。

即使化合物結(jié)構(gòu)專利到期，由于優(yōu)替德隆難以通過(guò)化學(xué)合成方法高效制備，且工程菌研發(fā)壁壘和技術(shù)難度較高，若缺乏生產(chǎn)工程菌，其他公司難以開(kāi)發(fā)優(yōu)替德隆。

▼ 筆者評(píng)論

華中昊天在回復(fù)中強(qiáng)調(diào)工程菌的專利起到了核心保護(hù)作用，理由為優(yōu)替德隆難以通過(guò)化學(xué)合成方法制備，只能通過(guò)工程菌發(fā)酵的方式制備而成。

發(fā)行人申請(qǐng)了工程菌的專利，所以其他公司會(huì)由于缺乏工程菌，而難以制備獲得優(yōu)替德隆。

華中昊天的化合物專利為：

◆ 申請(qǐng)?zhí)枺篊N03103031.9

◆ 發(fā)明名稱為：一類新型埃坡霉素化合物及其制備方法和用途

◆ 申請(qǐng)日：2003年1月28日

◆ 專利到期日：2023年1月28日。

在此專利的說(shuō)明書(shū)中，詳細(xì)記載了優(yōu)替德隆的制備方法，以及菌株的構(gòu)建方式。

即，其他公司完全可以根據(jù)這件專利中的記載制備優(yōu)替德隆。

從專利審查的規(guī)定來(lái)說(shuō)，如果專利文本中沒(méi)有記載制備方法，則不符合充分公開(kāi)的要求，也不可能獲得化合物的專利授權(quán)。

化合物專利的審查中，關(guān)于充分公開(kāi)的要求為：化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)當(dāng)記載至少一種制備方法，說(shuō)明實(shí)施所述方法所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件、專用設(shè)備等，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。?duì)于化合物發(fā)明，通常需要有制備實(shí)施例。

顯然，回復(fù)函中關(guān)于其他公司缺乏工程菌的解釋，是不成立的。其他公司是可以獲得制備獲得優(yōu)替德隆的。

那么，有沒(méi)有可能說(shuō)明書(shū)中記載的制備方法，并不高產(chǎn)，會(huì)導(dǎo)致制備成本偏高？從而借助“高成本的制備方法”建立技術(shù)壁壘。

發(fā)行人在招股說(shuō)明書(shū)中，公開(kāi)了其產(chǎn)品的毛利率：

顯然，高達(dá)94%的毛利率，使得沒(méi)有研發(fā)成本的潛在仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，可以無(wú)視新藥的制造成本對(duì)利潤(rùn)的影響。

▼ 證監(jiān)會(huì)

公司是否在境外主要目標(biāo)市場(chǎng)申請(qǐng)化合物結(jié)構(gòu)專利，若是，說(shuō)明未獲得授權(quán)的 原因，若否，未申請(qǐng)的原因及合理性。發(fā)行人

截至本回復(fù)出具之日，發(fā)行人未在境外市場(chǎng)申請(qǐng)優(yōu)替德隆化合物專利，主要原因系早期優(yōu)替德隆專利申請(qǐng)時(shí)，公司處于發(fā)展初期，主要著眼于開(kāi)發(fā)中國(guó)市場(chǎng)，且資金有限，在公司當(dāng)時(shí)的發(fā)展階段具有合理性。

…………

▼ 筆者評(píng)論

優(yōu)替德隆化合物專利于2003年提交國(guó)內(nèi)申請(qǐng)，假設(shè)通過(guò)PCT途徑僅向美國(guó)與歐洲提交申請(qǐng)，那么總花費(fèi)大約10-15萬(wàn)元人民幣。

但此費(fèi)用并不是當(dāng)時(shí)一次性花費(fèi)的，通過(guò)利用專利的流程環(huán)節(jié)的把控，可以將大部分的費(fèi)用推遲到3年后發(fā)生。

例如，利用優(yōu)先權(quán)期限可以在1年后的2004年初提交PCT申請(qǐng)，下一個(gè)階段可以再推遲至2年半之后進(jìn)入美國(guó)歐洲，即申請(qǐng)專利費(fèi)用的大部分可遲至2007年。

因此，以2003年的資金有限作為理由，是很難站得住腳的。

▼ 證監(jiān)會(huì)

公司在 2021 年才陸續(xù)申請(qǐng)工程菌、藥物晶型專利的原因，尚未授權(quán)的原因， 是否符合專利審查的一般時(shí)限，后續(xù)獲得專利授權(quán)是否存在實(shí)質(zhì)性障礙，預(yù)計(jì)獲得授權(quán)的時(shí)間。

公司在 2021 年才陸續(xù)申請(qǐng)工程菌、藥物晶型專利的原因。

發(fā)行人
………在優(yōu)替德隆注射液的后續(xù)研發(fā)過(guò)程中，發(fā)行人亦對(duì)生產(chǎn)優(yōu)替德隆的工程菌進(jìn)行了持續(xù)改良與創(chuàng)新。發(fā)行人目前用于工業(yè)化生產(chǎn)的新型高產(chǎn)工程菌系進(jìn)一步改造、優(yōu)化所得，與早期專利保護(hù)的工程菌存在較大的差異。發(fā)行人在 2021 年產(chǎn)品商業(yè)化時(shí)才陸續(xù)申請(qǐng)新型高產(chǎn)工程菌專利，實(shí)質(zhì)上是發(fā)行人延長(zhǎng)專利保護(hù)期限的策略。

▼ 筆者評(píng)論

菌株的改良是連續(xù)的過(guò)程，常規(guī)的做法是每獲得一種新菌株后，提交專利申請(qǐng)，然后繼續(xù)進(jìn)行改造優(yōu)化，試圖獲得進(jìn)一步高產(chǎn)的菌株。

發(fā)行人自2003年申請(qǐng)專利后，在之后的18年內(nèi)幾乎沒(méi)有提交新的工程菌專利申請(qǐng)，在啟動(dòng)IPO后才提交工程菌專利，難免被認(rèn)為是為了上市的目的而為之。

▼ 證監(jiān)會(huì)

工程菌專利和晶型專利尚未授權(quán)的原因，是否符合專利審查的一般時(shí)限？發(fā)行人經(jīng)發(fā)行人專利代理機(jī)構(gòu)確認(rèn)，根據(jù)其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，中國(guó)境內(nèi)發(fā)明專利從申請(qǐng)到授權(quán)的時(shí)長(zhǎng)通常為 2-3 年，該時(shí)長(zhǎng)會(huì)根據(jù)案件的實(shí)際情況及國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的審查進(jìn)度有所不同，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)彶闀r(shí)間較長(zhǎng)，通常為 4-5 年。

境外發(fā)明專利的授權(quán)周期通常為申請(qǐng)日起 2-4 年，該時(shí)長(zhǎng)也會(huì)根據(jù)各國(guó)專利局的審查進(jìn)度有所不同。

截至本回復(fù)出具之日，發(fā)行人前述申請(qǐng)中的新型高產(chǎn)工程菌、藥物晶型專利的審查期限尚未超出專利代理機(jī)構(gòu)確認(rèn)的一般時(shí)限。

▼ 筆者評(píng)論

發(fā)行人申請(qǐng)的晶型專利為：

◆ 申請(qǐng)?zhí)枺?02180006310.2

◆ 發(fā)明名稱：優(yōu)替德隆半水合物單晶及其制備方法與應(yīng)用

◆ 申請(qǐng)日：2021年4月8日

作為幾乎唯一一件具有強(qiáng)保護(hù)作用的晶型專利，發(fā)行人在提交IPO申請(qǐng)時(shí)，此件專利處于未授權(quán)階段是極為不利的。

由于權(quán)利不確定，無(wú)法認(rèn)為優(yōu)替德隆可以獲得較長(zhǎng)時(shí)間的市場(chǎng)壟斷，仿制藥可能在隨后的幾年內(nèi)蜂擁而入。

因此，更建議的做法應(yīng)該是充分利用國(guó)知局現(xiàn)行的優(yōu)審審查和預(yù)審審查制度，力爭(zhēng)短至3-6個(gè)月內(nèi)獲得專利授權(quán)，以增加IPO審核時(shí)的籌碼。

從2021年4月到2022年7月提交IPO，發(fā)行人足足有長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月時(shí)間處理完成此專利申請(qǐng)的審查，但卻任由其處于漫長(zhǎng)的實(shí)審待提案中。

更是不知道從哪得來(lái)的醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麑彶橹芷陂L(zhǎng)達(dá)4-5年的認(rèn)知。

值得注意的是，國(guó)知局已于今年3月28日發(fā)出了第一次審查意見(jiàn)通知書(shū)：

審查員給出的判斷是不具備創(chuàng)造性。

而在2個(gè)月后的今天，本專利仍然處于未答復(fù)狀態(tài)：

顯然，發(fā)行人在發(fā)明專利的處理上，沒(méi)有呈現(xiàn)出積極的狀態(tài)，好像不太想讓專利盡快獲得授權(quán)。

關(guān)于晶型專利的保護(hù)陳述上，發(fā)行人簡(jiǎn)直將提交專利申請(qǐng)與獲得專利保護(hù)混為一談：

如果，此晶型專利在審查后被駁回了，無(wú)疑為后續(xù)重啟上市計(jì)劃雪上加霜。

IPO全面注冊(cè)制的時(shí)代，證監(jiān)會(huì)愈加注重以發(fā)明專利為核心衡量指標(biāo)，用于評(píng)判發(fā)行人的技術(shù)創(chuàng)新性，而華昊中天在專利布局的策略上是不太成功的，導(dǎo)致回復(fù)問(wèn)詢函時(shí)處于被動(dòng)的地位。

同時(shí)，其在專利相關(guān)的問(wèn)詢答復(fù)中多處站不住腳，如果其在回復(fù)證監(jiān)會(huì)的問(wèn)詢函時(shí)，尋求專利代理機(jī)構(gòu)的協(xié)助，可能會(huì)有明顯的不同。

IPO的過(guò)程中，很多公司僅聘請(qǐng)會(huì)計(jì)師事務(wù)所和律所進(jìn)行輔導(dǎo)，而專利代理機(jī)構(gòu)普遍缺位，這就出現(xiàn)了類似華昊中天公司這種情況，無(wú)論在準(zhǔn)備招股說(shuō)明書(shū)還是回復(fù)證監(jiān)會(huì)的問(wèn)詢函時(shí)，專利相關(guān)的論述漏洞百出。

期待在以后的IPO申報(bào)招股說(shuō)明書(shū)中，越來(lái)越多的出現(xiàn)專利代理機(jī)構(gòu)的名字！

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